Mehur

Sodoben pogled na uporabo cefiskam pri zdravljenju okužb sečil

Pin
Send
Share
Send

Po najnovejših podatkih iz Ankete o bolnišnični ambulantni zdravstveni oskrbi v bolnišnici je v ameriški ambulantni praksi letno zabeleženih več kot 7 milijonov primerov okužbe sečil (UTI), od katerih je več kot 2 milijona zaradi cistitisa.


D.Yu. Pushkar, A.V. Zaitsev / Oddelek za urologijo, Moskovska državna medicinska in zobna univerza (vodja oddelka - prof. Pushkar D.Yu.)

V Veliki Britaniji okrog 2,5 milijona žensk med letom doživijo epizode motenj urina, od katerih je 100 000 diagnosticiranih s ponavljajočimi se miokardnimi boleznimi (2). UTI pogosto opažajo pri mladih ženskah, starih od 18 do 29 let. V naslednjih 6-12 mesecih po prvi epizodi okužbe z UTI, 25-50% jih razvije relaps nezapletenega UTI.

Obstajajo različne vrste klasifikacije UTI, odvisno od patogenetskih mehanizmov, lokalizacije procesa in drugih dejavnikov, na primer povezanih bolezni. Trenutno je UTI pogosto razdeljen na nezapletene in zapletene.
Nezapleteni UTI so pogostejši pri ženskah z anatomsko in funkcionalno normalnim sečilom.
Zapleteni UTI se razvija v ozadju kršitve urodinamike obstruktivnega tipa - s kamni različnih lokacij,strikture zgornjega sečnega trakta, infravesične ovire, kot tudi pri otrocih in tistih, ki so bili podvrženi različnim medicinskim postopkom, kar otežuje diagnozo in zdravljenje. Hude oblike UTI zahtevajo hospitalizacijo in bolnišnično zdravljenje.

Študija SONAR (2005-2006) je analizirala podatke o razširjenosti nezapletenih okužb z UTI v Ruski federaciji, Republiki Belorusiji, Kazahstanu in Kirgizistanu. Rezultati so pokazali, da je v starosti od 18 do 20 let približno 20% žensk imelo vsaj eno epizodo okužbe z UTI, povečanje incidence pa je bilo ugotovljeno pri starejših starostnih skupinah (3).

Najpogostejša klinična manifestacija NIMP, ki jo spremljajo motnje uriniranja in bolečine v medenici, je cistitis. Klinični pojav bolezni je odvisen od vrste uropatogenov, njihove virulence in odpornosti na protimikrobna sredstva, v določeni meri pa tudi od splošnega stanja telesa. Patogeneza ni vedno dovolj jasna, raznolikost specifičnih dejavnikov, vključno z značilnostmi medsebojnega delovanja pacientovega telesa in invazirajočih mikroorganizmov, določa napredovanje bolezni.Klinične izkušnje kažejo, da celo pogosto ponavljajoče se nezapletene spodnje okužbe sečil ne vedno ogrožajo delovanje ledvic. Vendar pa dobro znan mehanizem "refluksa-pielonefritisa", ki se v nekaterih primerih razvije v ozadju akutnega cistitisa. Ustrezno in pravočasno uvedeno protimikrobno zdravljenje pri bolnikih s cistitisom ne vodi le do hitrejše regresije simptomov bolezni, temveč je tudi ukrep za preprečevanje poškodb zgornjega sečnega trakta.

Povečanje odpornosti glavnih uropatogenov na mnoge protimikrobne droge in obstoječe pomanjkljivosti ultrazvočnih načinov antibakterijske terapije (večja težnja k relapsu) nenehno sproža razpravo o izbiri učinkovite terapije za UTI. Glede na trenutno veljavne smernice za zdravljenje nalezljivih bolezni, ki so večinoma hude, je treba določiti patogen in določiti profil antibiotične občutljivosti pred začetkom zdravljenja. Pri zdravljenju bolnikov z akutnimi kliničnimi manifestacijami UTI v večini primerov pridobivanje pravočasnih podatkov o profilu občutljivosti uropatogenov ni vedno možno in je ekonomsko nerazumno.Zato je prva prednostna naloga spremljanje odpornosti in na tej podlagi ustvarjanje in posodabljanje terapevtskih priporočil.

Opisuje antibakterijska zdravila, ki jih je mogoče uporabiti pri empirični terapiji in preprečevanju UTI, zato je očitno, da je treba njihov protimikrobni spekter prilagoditi glavnim povzročiteljem UTI. Najnižja stopnja odpornosti uropatogenov je opazna v državah severne Evrope in Avstrije, najvišja pa na Portugalskem in v Španiji. Zadnja mednarodna epidemiološka študija o nezapletenem cistitisu pri ženskah (ARESC) je bila izvedena v devetih evropskih državah (vključno z Rusijo) in Braziliji (4). V tej študiji je bila občutljivost uropatogenov proti devetim antibiotikom (predpisana na os) določena glede na zahteve Inštituta za klinične in laboratorijske standarde (CLSI). Po pridobljenih podatkih je bil glavni uropatogen Escherichia coli (74,6%), nato Enterococcus faecalis (4,0%), Staphylococcus saprophyticus (3,6%), Klebsiella pneumoniae (3,5%) in Proteus mirabilis (3,5%) ). Kot je razvidno, se velika večina primerov UTI pojavlja pri deležu enterobakterij.

Za antibakterijsko terapijo nezapletenih UTI se uporabljajo različni razredi zdravil.V zadnjih letih je bilo uspešno uporabljenih več kot 20 cefalosporinskih antibiotikov za zdravljenje širokega spektra obolenj, pridobljenih v skupnostih in bolnišničnih okužb. Po študiji, ki jo je leta 2008 izvedlo Evropsko združenje urologije, 32,5% urolologov raje izbira fluorokinolone pri protimikrobnem zdravljenju bolnikov, na primer nosokomialni IPM, 32,3% uporablja cefalosporine tretje generacije), 12 , 3% aminoglikoidom in 9,5% strokovnjakov uporablja karbapeneme (5). Posebna značilnost cefalosporinov tretje generacije je visoka aktivnost proti mikroorganizmom družine Enterobacteriaceae, odpornost na delovanje β-laktamaze nekaterih bakterij, dolgo razpolovno dobo, ki vam omogoča, da predpišejo ta zdravila 1-2 krat na dan. V razmerah odpornosti uropatogena na fluorokinolone in kotrimoksazole lahko tretja generacija cefalosporinov ohranja svojo vlogo pri zdravljenju nezapletenih UTI pri ambulantnih bolnikih, če je verjetnost okužbe sečil z sevi, ki proizvajajo β-laktamazo razširjenega spektra delovanja, majhna.Za razliko od antibiotikov, kot so fluorokinoloni in cotrimoksazol, se lahko cefalosporini uporabljajo pri otrocih in nosečnicah. Eden najbolj raziskanih ustnih cefalosporinov tretje generacije je cefixime, registriran v Rusiji pod trgovskim imenom "Ceforal Solutab" (Astellas Pharma Europe BV, Nizozemska).

Farmakokinetika in farmakodinamika cefiksem

Cefixime je polsintetični cefalosporin za oralno uporabo tretje generacije [6R- [6alf, 7beta (Z)]] - 7 - [[(2-amino-4-tiazolil) [(karboksimetoksi) imino] acetil] amino] -3-etenil-8-okso-5-tia-1-azabiciklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksilna kislina. Drog ima nadomestno hidroksiimino-aminotiazolno stransko verigo v sedmem položaju. To v primerjavi s predstavniki generacij I-II zagotavlja visoko stabilnost širokega spektra β-laktamaze. Poleg tega uvede metoksiimino - skupina še povečuje odpornost na gram-negativne bakterije β-laktamaze.

Prikazuje visoko aktivnost v zvezi z: Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Citrobacter diversus, Providencia rettgeri, Neisseria gonorrhoeae. Ne deluje na: Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa.

Cefixem ima visoko biološko uporabnost, kar je 40 do 52%.Opozoriti je treba, da vnos hrane ne bistveno vpliva na biološko uporabnost in farmakokinetiko zdravila (6,7). Ugotovljeno je bilo tudi, da sočasno dajanje cefiksima z antacidi nimajo pomembnega učinka na takšne farmakokinetične parametre kot najvišja plazemska koncentracija zdravila (Cmax) ali površina pod farmakokinetično krivuljo (PFC) (8,9).

Po jemanju zdravila v odmerku 400 mg je Cmax cefixem v serumu dosežena med 3 in 5 urami, srednji čas za doseganje najvišje koncentracije (Tmax) je 4 ure. Koncentracije vrhovnih tkiv dosežejo pozneje kot v serumu, Tmax za tkiva je 6,7 ure ( 10).

V povprečju se 20% cefiksima izloča v ledvicah v 24 urah, kadar se jemlje peroralno z odmerkom 200 mg, in z intravenskim dajanjem 200 mg cefiksima v 24 urah z urinom se izloči nespremenjeno, 40,8% pripravka Enak indikator za zaužitje je 21% za zdravilo, odvzeto v suspenziji; 18% pri jemanju zdravila v kapsulah (10).

Cefiksem ustvarja visoke koncentracije v številnih organih in tkivih. V urinu cefiksem ustvari visoke koncentracije, veliko več kot IPC večine mikroorganizmov, ki povzročajo UTI.Vsebino cefiksima v urinu so preiskovali pri jemanju zdravila pri 200 mg 2 p / s in 400 mg 1 p / s 15 dni. 15. dan po 2 do 4 urah po jemanju zadnjega odmerka zdravila je koncentracija cefiksima v urinu 29 mg / l, če jemljete v odmerku 200 mg 2 p / s in 43 mg / l, če ste ga vzeli v odmerku 400 mg 1 r / s ( 11). Skupaj z drugimi predstavniki β-laktov ima cefixime baktericidni učinek, ki ovira sintezo bakterijske celične stene, katere okvir je sestavljen iz peptidoglikanov. Dejavnost zdravila je zaradi visoke afinitete za penicilin vezujoče proteine ​​(PSB) 3, 1a in 1b. Afiniteto za PSB-1b pojasnjuje visoko protimikrobno aktivnost cefiksima, podobno kot drugi peroralni cefalosporini, cefaklor in cefaleksin. Pomanjkanje aktivnosti cefiksima v primerjavi s S. aureusom in koagulazo negativnimi stafilokoki lahko pojasnimo z nizko afiniteto cefiksima na PSB-2 (12-14).

Klinična učinkovitost cefiksima pri UTI

Nezapleteni Imp. Večina kliničnih študij cefiksima pri nezapletenih UTI je bila izvedena predvsem pri bolnikih z akutnim cistitisom, saj je ta nosologija prevladujoča v strukturi nezapletenih UTI-jev, pridobljenih v skupnosti.Najpogosteje je bil za zdravljenje te bolezni cefiksem uporabljen v odmerku 100 mg 2 p / s v 3-7 dneh.

V študiji japonskih znanstvenikov, ki je vključevala 35 žensk z akutnim nezapletenim cistitisom, so cefiksima dajali 100 mg 2 p / s v povprečju 3,9 dni. Klinično učinkovitost in izkoreninjenje patogena so opazili v 100% primerov (15).

Iz večjega zanimanja so podatki iz primerjalnih randomiziranih študij. Na primer, v Nemčiji je bilo na primer izvedeno randomizirano, dvojno slepoto, s placebom kontrolirano preskušanje učinkovitosti enega samega odmerka cefiksima, atloksacina, ko-trimoksazola ali placeba pri zdravljenju nezapletenega UTI. Študija je vključevala 80 žensk, starih od 18 do 35 let, z nezapletenimi UTI. Bolniki so bili naključno dodeljeni eni od skupin: tistih, ki so jemali cefiksem enkrat v odmerku 400 mg, 200 mg ofloxacina, trimitoksazola 160/800 mg ali placeba, je bila učinkovitost terapije ocenjena v 14-17 dneh. Terapija je veljala za učinkovito v odsotnosti bakteriurije in kliničnih simptomov. V tej študiji je bilo dokazano, da je bila terapija cefiksem učinkovita pri 89,4% primerov, odlokacin v 89,4%, ko-trimoksazol v 84,2% in placebo pri 26,3% (16).

V dvojno slepi študiji so proučevali učinkovitost zdravljenja nezapletenega UTI s cefiksima in ko-trimoksazolom, ki je vključeval 528 bolnikov, ki so bili naključno razdeljeni v 3 skupine: tiste, ki jemljejo cefiksem pri 400 mg 1 p / s, 200 mg pri 2 p / s in Trimoksazol (trimetoprim 160 mg + sulfametoksazol 800 mg) 1 tableta 2 p / s. Po 5-9 tednih smo izvedli klinično in mikrobiološko oceno terapije. Študija je pokazala enakovredno mikrobiološko učinkovitost zdravil v vseh skupinah: v 100% primerov je bil 400 mg cefiksima učinkovit, 200 mg pri 97% in ko-trimoksazol pri 98% bolnikov (17).

Ameriški znanstveniki so izvedli multicentrično študijo za primerjavo učinkovitosti cefiksima in amoksicilina pri 565 odraslih bolnikih z nezapletenim UTI. Bolniki so bili naključno razdeljeni v dve skupini: bolniki iz prve skupine (n = 279) so zdravili s cefiksom pri 400 mg 1 p / s 10 dni in bolniki iz druge skupine (n = 286) so jemali amoksicilin v odmerku 250 mg 3 r / s 10 dni. Učinkovitost terapije je bila ocenjena 7 dni po koncu zdravljenja. Klinična učinkovitost cefiksima je bila 90%,in amoksicilina 83%, je bila pri 92% bolnikov, ki so prejemali cefiksem, opazili izkoreninjenje uropatogenov in pri 84% bolnikov, ki so jemali amoksicilin (18).

Sorazmerno odprto, predvideno, randomizirano študijo učinkovitosti cefiksima in ciprofloksacina pri zdravljenju bolnikov z akutnim cistitisom (19) je potekalo na osnovi dveh centrov (poliklinike MLPU №3, Smolensk in OGUZ Kaluga Regionalna bolnišnica, Kaluga). V študijo je bilo vključenih skupaj 104 bolnikov, od katerih je bilo 49 naključno dodeljenih v skupino 1 (zdravljenje s cefiksnim), 55 v skupino 2 (zdravljenje s ciprofloksacinom). Povprečna starost bolnikov je bila 33,2 ± 11,5 let. Pojav klinične slike akutnega cistitisa v povprečju je bil opažen 3,1 ± 1,9 dni, preden je poiskal zdravniško pomoč. Prisotnost patološke ozadje pri bolnikih je bila zabeležena v 4,1% primerov, medtem ko so vse ženske s prisotnostjo patološke ozadje prejele cefiksem (skupina 1).

Študija je vključevala vmesno statistično analizo primerjalne bakteriološke učinkovitosti preučevanih režimov zdravljenja po doseganju populacije vključenih bolnikov v količini 42 ljudi. V tej analizi je bila ugotovljena znatno manjša bakteriološka učinkovitost ciprofloksacina 250 mg 2-krat na dan v primerjavi s tistim, ki je prejemala cefixime 400 mg 1-krat na dan.Pogostnost izkoreninjenja je bila 55,6% oziroma 100% pri skupinah bolnikov, ki so prejemali ciprofloksacin in cefiksem, razlike so bile statistično značilne (p <0,05). Glavni parametri učinkovitosti in varnosti primerjalnih zdravil so predstavljeni v tabeli. 1. Preglednica 1. Klinična in bakteriološka učinkovitost cefiksima v odmerku 400 mg 1-krat na dan in ciprofloksacin v odmerku 250-500 mg 2-krat na dan 5 dni pri bolnikih z akutnim nezapletenim cistitisom

Pri 55,1% bolnikov iz skupine 1 (cefixima 400 mg) in pri 37,3% bolnikov v skupini 2 (ciprofloksacin 250-500 mg) so opazili klinično okrevanje (popolno izginotje vseh simptomov), ki ni glavni označevalec učinkovitosti zdravila pri UTI. in izboljšanje v višini 75,5% oziroma 58,1%. Razlika ni bila statistično značilna (p = 0,08). Pri 95,9% bolnikov v skupini 1 in 66% bolnikov iz skupine 2 so opazili izkoreninjenje patogena (izločanje patogena, izoliranega ob obisku 1, med študijo ob obisku 2, brez drugih klinično pomembnih patogenov) (razlika je statistično značilna, p = 0, 0002).

Zato je bilo ugotovljeno, da je bila klinična učinkovitost obeh shem zdravljenja OC nižja od mikrobiološke.Avtorji upravičeno poudarjajo, da klinična učinkovitost pogosto "zaostaja" za mikrobiološkim. Kljub izkoreninjenju uropatogena, vnetje v tkivih mehurja traja nekaj časa, zato je ta indikator bolj subjektiven. Trenutno je izkoreninjenje uropatogenov najbolj objektivna metoda spremljanja učinkovitosti protimikrobne terapije za UTI.

V tej študiji so urologi v Ruski federaciji uporabljali generični ciprofloksacin. Ni mogoče izključiti, da se učinkovitost prvotnega ciprofloksacina ali reprodukcijskih oblik pri drugih proizvajalcih lahko razlikuje.

Zapleteni IMP. Zapleteni UTI pomeni okužbo, ki se pojavi na podlagi strukturnih ali funkcionalnih motenj urinarnega trakta ali na podlagi komorbidnosti, ki vplivajo na zaščitne mehanizme makroorganizma, in povečujejo tveganje za ponovno okužbo, ponovitev ali neuspešno zdravljenje. Nosokomialni UTI, kot tudi UTI, ki jih povzročajo odporni sevi mikroorganizmov, so zapleteni. Mikrobiološke značilnosti zapletenih UTI vključujejo širši etiološki spekter, zmanjšano vlogo za E. coli in večjo pogostost izločanja odpornih bakterij kot za nezapletene UTI.Klinične značilnosti zapletenih UTI vključujejo težnjo k ponovitvi, manjšo učinkovitost protimikrobne terapije.

Cefiksem so preučevali pri bolnikih s relativno blagimi oblikami zapletenega UTI - kroničnega zapletenega cistitisa in kroničnega zapletenega pielonefritisa. V bistvu za zdravljenje podatkov o UTI je bil cefixim uporabljen v odmerku 200 mg 2 p / s, pri majhnem odstotku bolnikov pa je bil uporabljen odmerek 400 mg 1 p / c. Na splošno so klinične izkušnje pri raziskavah cefixima pri bolnikih s kompliciranim okužbenim tlakom manj kot pri nezapletenih bolnikih.

V vrsti študij je bilo ugotovljeno, da je bila mikrobiološka učinkovitost cefiksima pri zdravljenju zapletenega UTI vsaj 69% (20-24).

Glavni uropatogeni, ki so povzročili okužbe sečil, so pripadali družini Enterobacteriaceae, ki jo je prevladoval E. coli, ki je bil med zdravljenjem odpravljen pri 155 od 223 (69,5%) bolnikov. V študiji, v kateri so sodelovali 79 bolnikov s kompliciranimi okužbami z UTI, je bilo pri zdravilu Cefixime 2 p / s po 100 mg vsakih 5,9 dni klinicna ucinkovitost zdravljenja 63% in je bila pri 79% bolnikov opažena izkoreninjenje patogena. Podatki o študijah uporabe cefiksima v različnih nosilcih iz skupine UTI so predstavljeni v tabeli 2.

Tabela 2.

Rezultati primerjalnih študij o uporabi cefiksima pri zdravljenju UTI (povzetek podatkov)

Uporaba cefiksima kot komponente postopnega antibiotičnega zdravljenja

Ena od prednosti cefiksima je možnost njegove uporabe kot ustnega dela med postopno antibiotično terapijo z UTI.

V randomiziranih kontroliranih preskušanjih so španski znanstveniki primerjali učinkovitost postopnega zdravljenja za akutni nezapleteni pielonefritis z uporabo 7 in 14 dni zdravljenja s cefiksimom (24). Študija je vključevala 304 žensk, ki so enkrat prejele 1 g ceftriaksona z intravensko injekcijo in nato naključno razdeljene na skupine: bolniki iz skupine 1 (n = 153) so prejeli 400 mg cefixima 1 p / s 7 dni po injiciranju in bolnike iz skupine 2 (n = 151) smo cefiksima vzeli 400 mg 1 p / s 14 dni. V 96,6% primerov je bil E. coli povzročen. Klinično in mikrobiološko učinkovitost zdravljenja so ocenjevali po 10-15 dneh in 4-6 tednih. Mikrobiološka učinkovitost je bila dosežena v 79% primerov pri bolnikih iz skupine 1 in 75,2% v skupini 2.Klinično učinkovitost zdravljenja je bila zabeležena pri 92,2% primerov pri bolnikih iz skupine 1 in pri 92,7% bolnikov iz skupine 2 (25).

V multicentričnem, randomiziranem kliničnem preskušanju je bila potrjena učinkovitost in varnost samega dajanja cefiksima in njegova uporaba kot peroralna komponenta postopnega antibakterijskega zdravljenja UTI, skupaj s povečanjem temperature pri otrocih (26). Študija je vključevala 306 otrok, starih od 1 meseca do 2 let, z UTI, ki jih spremlja zvišana telesna temperatura. Bolniki so bili razdeljeni v skupine: 1-jemanje cefiksima v odmerku 8 mg / kg 1 p / s 14 dni in 2 intravenski cefotaksim pri 200 mg / kg / s (dnevni odmerek je bil razdeljen na 4 administracije) 3 dan ali dokler je rektalna temperatura v 24 urah pod 38 ° C, je bila ta skupina bolnikov deležna peroralnega cefiksema, dokler trajanje zdravljenja ni trajalo 14 dni. Sterilnost urin pri bolnikih iz prve skupine je bila dosežena po 25 urah po začetku zdravljenja in pri 2 po 24 urah. V 6 mesecih po koncu zdravljenja so opazili klinične in mikrobiološke simptome ponovitve okužbe pri 5,3% otrok, ki so prejemali peroralni cefiksem in pri 8,5% otrok, ki so prejeli korensko zdravljenje.Epizode asimptomatske bakteriurije so opazili pri 1 bolniku, ki je prejemal oralno terapijo in pri dveh otrocih, ki so prejeli korensko zdravljenje. 6 mesecev po zdravljenju so opazili morfološke spremembe ledvice pri 9,8% otrok, ki so jemali peroralni cefiksem in pri 7,2% bolnikov, ki so prejemali stopenjsko zdravljenje (26).

Odpornost proti urtogenosti E. coli na cefiksem proti antibiotikom

Ker je uropatogeni E. coli povzročitelj UTI v veliki večini primerov, je treba posebno pozornost nameniti nadzoru odpornosti proti protimikrobnim mikroorganizmom tega mikroorganizma (27-28).

Na podlagi razpoložljivih tujih in domačih podatkov lahko sklepamo, da je stopnja odpornosti na cefixime glavnega povzročitelja agenta, pridobljenega v skupini, pridobljena z UTI, E. coli, nizka v različnih državah (tabela 3).

Tabela 3.

Odpornost uropatogenega E. coli v cefiksem (povzetek podatkov)


Dobljeni podatki nam omogočajo, da sklepamo, da je variabilnost frekvence izolacije uropatogenih sevov E. coli, odpornih na cefiksem v različnih državah. Kljub temu v Rusiji obstaja minimalna odpornost tega patogena, kar nam omogoča, da zmerno priporočamo uporabo zdravila pri zdravljenju bolnikov, ki trpijo zaradi nezapletenega UTI.V pogojih naraščajoče odpornosti patogenov na tradicionalno uporabljena antibakterijska zdravila postane cefiksem (Ceforal Solutab) eden od prvih izbirnih antibiotikov za zdravljenje NIMP.

Pin
Send
Share
Send